Bezodiazepine的衍生物

有一些benzodiazepine有抗癲癇之作用。clonazepam及clorzepate主要是用於長期治療，而diazepam(Valium)則是治療癲癇重積症之第一線藥物。Clonazepam可降低從癲癇病灶區之癲癇發作之神經傳導，除了強直一陣攣性外，它可有效地治療所有型態之發作。

  1. Action:

GABA之抑制性作用(Inhibitory action of r-aminobutyricacid,GABA):

　

Benzodiazepines類的藥物可以和細胞膜上具有高親和力的特定部位結合，而這些特定部位和GABA接受體相鄰但並未相接，當GABA與其接受體結合後，激發氯離子通道打開後，促使氯離子的流動增加。而流入的氯離子會造成過極化的作用，移動突觸後電位遠離發動的閾值，抑制動作電位的形成。

(2).Benzodiazepines對GABA的影響:

Benzodiazepines與其專一性的接受體結合後，會增強GABA接受體對於GABA的親和力，使得鄰近的氯離子通道的開放更加頻繁。而產生更強的過極化作用，更加抑制神經元活化的作用。

(3).Benzodiazepines接受體:

Benzodiazepines接受體在中樞神經系統及周邊組織中均有被發現，屬於種不同的亞型，前者的分佈與GABA神經元的分布相當，Benzodiazepines和GABA能共同的增加個別和結合位置的親和力，而結合位置的數目實際上沒有改變。各種Benzodiazepines在臨床上的效用和各個藥物與GABA接受體一氯離子通道複合體的親和力大小有著相當的關聯性。

此藥可降低腦內不正常之放電傳導。

  1. Pharmacokinetics

    脂溶性的Benzodiazepines，在口服後能快速地完全吸收，然後分佈至全身。

  2. Metabolism and excretion

大多數Benzodiazepines，包括Chlordiazepoxide和Diazepam，經肝臟微粒體酵素代謝之代謝物，依然具有活性;對於這些Benzodiazepines，藥物的擬似半衰期表現出原來藥物及其代謝物合併之效應。Benzodiazepines以尿甘酸化合物(glucuronides)或氧化代謝物方式在尿液中排泄。Benzodiazepines作用時間的長短，影響其治療的用途，因此Benzodiazepines藥物的半衰期在臨床上非常重要。Benzodiazepines可概略性的區分為短效、中效及長效等類型;長效型藥物會形成具有長半衰期之活性代謝物。常見的抗痙攣藥物(如Diazepam、Clonazepam、Clorazepate)多為長效型藥物。

(3)Pharmacokinetics ofBenzodiazepines Used in Status Epilepticus

　 Clonazepam Diazepam Lorazepam
Distribution half-life, min - 20.4 2.7-10.4
Elimination half-life, h 19-60 9-96 8-25
Protein binding, % 47-80 90-99 85-93
Volume of distribution

Total drug, L/kg

Free drug, L/kg

1.5-6.2-

0.32-2.0132.7

0.7-1.6

12.0
Clearance, mL/min/kg 1.32-2.7 0.3-0.8 0.5-1.8
pKa - 3.3 1.3
Octonal/buffer partition coefficient - 840 240

由表可知蛋白結合率以Diazepam最高。又Diazepam和Clonazepam為2-keto長效型，所以有較高的半衰期。而Lorazepam則為3-Hydroxy中效型，所以半衰期比前二者低。

(4)Clinical Parameters ofBenzodiazepines Used in Status Epilepticus

　 Clonazepam Diazepam Lorazepam
Loading dose 2-4 mg 0.150-0.25 mg/kg 0.1mg/kg
Rate of administration, mg/min <0.2 <2 <2
Time to enter brain 10 s-1 min <10 s <2-3 min
Time to peak brain concentration, ng/mL - 8 23
Minimal effective plasma concentration, ng/mL 30 500 30-100
Potential side effects

Depression of consciousness

Amnesia

Respiratory depression

Hypotension

Paradoxical tonic status

+

-

+

+

+

+

-

+

+

+

+

+

+

+

+

由表可知Lorazepam會有Amnesia(健忘症)的情形發生。

　

(5)Comparison of relativeplasma concentrations of diazepam and lorazepam followinginjection:

  1. Side-effect:

    在所有抗癲癇藥物中，benzodiazepines是最安全，最沒有嚴重副作用所有之benzodiazepines有鎮靜之性質，所以在高劑量時會出現思睡、嗜睡(somnolence)及倦怠，同樣也會出現運動不能、眩暈及行為改變。當靜脈給藥速度過快的話會產生呼吸抑制及心臟抑制之作用。

    如果長時期的使用高劑量的Benzodiazepines，會造成心理依賴性和身體依賴性;此時，突然停藥會產生戒斷症狀，包括精神混亂、焦慮、情緒激動、不安、失眠及緊張等症狀。使用半衰期較長的Benzodiazepines，戒斷症狀產生較慢，可能在停藥後數天才發生。

    嗜睡及精神混亂(Drowsiness and confusion)是Benzodiazepines類藥物最常見的 副作用，在高劑量時，會產生運動失調，阻礙需良好運動協調的活動，如開車;此外，使用Benzodiazepines亦會導致認知力損害(cognitive impairment)(對於長期的回憶和新知識的獲得均減少)。

  2. Drug interaction

    Phenytoin會降低 clonazepam 的血中濃度，由於兩者可能相加，故藥效不變。

  3. Clinic use:

    Diazepam是治療癲癇重積症(「持續型癲癇」及「重覆發作型」)之最佳治療藥物，且必須靜脈注射給予。Diazepam在體內代謝成N-desmethyl-diazepam 而得到良好的療效。最近，它在連續性全身性癲癇治療上，用得很普遍。雖然它可幾乎都停止肌肉的抽搐，但它很少真正地控制腦波圖上的癲癇放電。還有，因為它的作用時問短，所以它不該單獨使用，而通常和像phenytoin長效型的抗癲癇藥物一起使用。然而，有些情況，一般抗癲癇的方法無效，或病人嚴重的呼吸停止，或缺氧，而不能等待傳統的抗癲癇藥發揮作用。在這種不尋常的情況之下，diazepam對於臨床癲癇發作的控制，是非常有用的(10毫克靜脈慢慢注射)。因為diazepam 引起的昏迷，將使病人的檢查非常困難，所以diazepam 應該保留給這些不尋常的病例;或已部分治療的癲癇。在這個階段常常需要氣管插管，而且低血壓也是常見的問題。

    Nitrazepam常與ACTH併用治療小孩子的點頭型癲癇。

    Clonazepam(Clonopin)可有效地治療失神性及肌陣攣性發作，但抗藥性可能會發生。血中有效濃度為20~80ug/ml，常用於幼兒或取代diazepam來治療持續型(重積型)發作。注射給藥時要注意血壓有否急降或是否抑制呼吸，會使小孩子導致唾液腺或支氣管分泌腺亢進的副作用。

    有證據顯示Clonazepam在治療小發作方面很有效；也許以後它會變成第一線用藥。然而，現在它應保留給不能用ethosuximide控制的病例。這藥的好處是副作用很少，其最大副作用是鎮靜。Clonazepam的劑量，是從口服每天每公斤0.01~0.03毫克分成二至三次開始，慢慢增加至每天每公斤0.1~0.2毫克。

    當與其它藥物合用時，Clorazepate可有效地治療局部發作。

  4. Contraindication

患有肝臟疾病的病人，須謹慎的使用Benzodiazepines;它會加強酒精及其他中樞神經抑制劑的作用。然而和其他焦慮解除劑和安眠藥物比較，Benzodiazepines較為安全，除非與中樞神經鎮靜劑，如酒精等同時使用，否則很少因過量用藥而致死。