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Barbituric acid的衍生物

本類藥物的作用機轉是提高刺激時所引起的閾值

Phenobarbital(Luminal)

  1. Action:

Phenobarbital有抗癲癇之作用,它可限制大腦發作放電之散播以及提高發作之閾值(threshold)。它的作用機轉尚不明,也許與加強r-aminobutyric acid (GABA)所媒介神經元的抑制作用有關。產生中樞神經系統抑制所需之劑量,要比其抗癲癇作用還要高。

2Pharmacokinetics 

每天口服0.1~0.2g血液中應保持在10~20ul/ml的濃度以維持藥效,此一濃度之下效果最佳且無催眠的現象發生。但是當血液中的濃度超過60ul/ml時則會產生睡眠的副作用(血中濃度為 10mg/ml 時產生鎮靜作用, > 40mg/ml 時大多數人會入眠, > 50mg/ml 時昏迷, > 80mg/ml 則可能致死)

phenobarbital的需用量比phenytoin難預測。小孩子需要3~5毫克/公斤/(血中治療量為20~50ug/ml)而成人通常需較少的劑暈,約60~12O毫克/天。phenobarbhal的半衰期比phenytoin還長,(96小時),所以理論上,它可以給較少的次數。然而,鎮靜的效果通常限制此藥一次投與足夠的量,而分成二至三次投與。除了鎮靜的限制以外,沒有其他因素限制增加phenobarbhal的劑量,且經常比建議量更高的劑量需要用來控制癲癇發作。

Phenobarbital可由靜脈注射(小孩510毫克人公斤,成人90120 毫克 )。這個可以每1015分鐘,稍為改變一下劑量(小孩510毫克/公斤,成人3060毫克)重覆注射,直到最高劑量小孩20毫克/公斤,大人500毫克。

3Side-effect

鎮靜、運動不能(ataxia)、眼球震顫(nystagmus)、眩暈(vertigo)及急性精神病反應,在長期使用時可能出現。噁心、嘔吐以及敏感體質的人出現麻疹樣的疹子(morbilliform rash)也可能發生。在高劑量時會出現激動(agitation)及精神混亂(confusion),突然停藥時可能產生反彈性發作(rebound seizure)。也就是說,它的主要的毒害是會抑制中樞神經的作用,造成運動失調,眩暈,嗜眠,情緒不穩定(容易激動),小孩子易出現過動及智力減低的情況。

phenobarbital的主要禁忌是,當它在抗癲癇的治療濃度時,常會產生鎮靜作用。通常這種作用在病人產生耐藥性後,會減少,但有時並不會減少。如果在鎮靜的效果和抗癲癇作用關係緊密的病人,phenobarbital有時不能使用。幸運的是,這種情形並不多。還有,如果病人對鎮靜的作用產生耐藥性,也會對抗癲癇的效果產生耐藥性,此時劑量必需要增加,而再次產生昏睡。通常這種昏睡在幾天或幾星期以後會減少,而抗癲癇的效果還是一樣。在小孩,此藥有時會引起奇異性的活動過多和易激動性,此時就需要停藥。

Phenobarbital偶爾也會產生類似phenytoin所引起的巨初紅血球性貧血。這種副作用對葉酸或維他命B12會有反應,但有時這種治療會導致癲癇的惡化, 而需要其他抗癲癇的藥。phenobarbital也可產生相對性的維他命D缺乏和骨質疏鬆,但比phenytoin少見。

服用藥物治療時絕不可突然中止給藥否則會誘發出重積型的發作。雖然phenobarbital比其他短效型的巴比妥類,較不會產生戒斷症候群,可是它在某些人確實是會產生的。而且,巴比妥戒斷引起的癲癇發作,是最難治療的一種,它們通常只對大劑量的巴比妥有反應,而對其他抗癲癇藥是很頑固性的。

Phenobarbital是最便宜的抗癲癇藥物。然而,如前提過的.phenobarbital過量可以引起致死的呼吸抑制。這藥會引起依賴性,且若突然停用,可能產生類似譫妄震顫的戒斷症候群,而有激動、發燒、和癲癇發作。

Phenobarbital可能會被非法出售,且精神不穩定的人可用它來自殺。然而,在可信賴的病人而可做追蹤檢查的,phenobarbital是一種安全、便宜、且有效的抗癲癇藥品。

茲將其在各部位所引起之副作用列述如下:

4.Drug interaction

  1. AcetaminophenAcetaminophen 代謝增加,藥效減弱,但肝毒性可能增加。
  2. ChloramphenicolPhenobarbital 的代謝受到抑制,而chlor-amphenicol 的代謝被加強。
  3. Furosemide:姿勢性低血壓的副作用增強。
  4. GriseofulvinGriseofulvin 的吸收受到干擾,血中濃度降低。
  5. Phenytoin:交互作用無法預期,應監測兩者的血中濃度。
  6. Sulfobromophthalein:滯留於體內的時間延長,檢查前 24 小時不可使用 phenobarbital
  7. Valproic acidPhenobarbital 的代謝減少。Valproic acid 的半衰期可能縮短。
  8. 三環抗鬱劑:增強三環抗鬱劑在中毒劑量時的副作用。治療劑量下,phenobarbital 會增加藥品代謝使其血中濃度下降,但臨床重要性尚未確立。
  9. 口服抗凝血劑、口服避孕藥、b-交感神經作用劑、皮質類固醇、doxycyclineestrogensquinidinerifampintheophyllinemetronidazole 左列藥品代謝增加,藥效減弱。開始或停止併用時需調整劑量。
  10. 中樞神經抑制劑,包括其他鎮靜劑、安眠劑、麻醉劑、抗組織胺、phenothiazines 或酒精:中樞神經抑制作用相加。
  11. 單胺氧化酵素抑制劑:Phenobarbital 的代謝被抑制而藥效延長。

5.Clinic use:

Phenobarbital對於單純性局部發作(elementary partial seizures)之病人有50%之療效,但對於複雜性局部發作(complex partial seizures)反應並不是很好。此藥曾是用來治療小兒癲癇發作之首選藥物,包括熱性發作(febrile seizures)。然而phenobarbital用來治療小兒之熱性發作時,會降低小兒之學習能力,故使用此藥要小心。

phenobarbital亦可用於再發性強直一陣攣性發作,尤其是對於以diazepam加上phenytoin治療無效之病人。雖然benzodiazepine較為優越,但phenobarbital亦可當作輕微的鎮靜劑來使用以降低焦慮、神經緊張及失眠。所以,Phenobarbital目前仍是在使用中最古老的抗癲癇的藥物,除了耐性及成癮性之外可說是最佳抗痙攣的藥物,主要在治療大發作型。

Phenobarbital一般認為是控制連續性癲癇大發作的第二線藥物。然而,小兒神經學家,認為在小孩子不管在急性或慢性,最好能不用phenytoin,所以在嬰兒、小孩子、和年輕人,phenobarbital可以用為第一線選擇藥物,以避免phenytoin而所引起的美容問題;phenytoin有體質上副作用的人也以 phenobarbital為第一優先選擇。還有,在phenytoin已達治療濃度,而癲癇尚未得到控制的,phenobarbital也可以和phenytoin一起使用。如果可能的話,phenobarbital可以當第一線藥物,或在phenytoin無效時,當第二線藥物。

5.Contraindication

barbiturates 過敏、紫斑病史或肝功能異常者。因為巴比妥鹽會誘導P-450系統的酵素而增加毗咯紫質(porphyrin)之生成,對於患有急性間歇性毗咯紫質沈著症的病人,必須限制其使用。

高劑量不可用於腎炎、嚴重呼吸窘迫與有呼吸困難或阻塞的呼吸道疾病。因為巴比妥常會引起呼吸抑制,特別是靜脈注射時;所以它們應該在緊急內管插管可以做時,才可以使用。

對鎮靜劑或安眠藥成癮者,一般劑量可能無效且徒使成癮加重。而用於有急慢性疼痛的患者可能引起異常興奮或掩蓋重要症狀。

類似藥品:MephobarbitalMetharbital
  1. Mephobarbital:在體內會被代謝成Phenobarbital
  2. Metharbital:在體內會被代謝成Barbital。 

Primidone(Mysoline)

Primidonedioxopyrimidine的衍生物,構造類似phenobarbital其代謝產物有Lumialphenyl-ethylmaronamide(PEMA),此兩種代謝物均有治療痙攣的效果,其抗癲癇的效力與phenobarbital相類似。

  1. Action

巴比妥鹽具有抑制鈉離子及鉀離子通透細胞膜的作用,因而導致中腦網狀活化系統受到抑制,在中樞神經系統所有的區域的多突觸傳導亦受抑制。雖然巴比妥鹽不會與Benzodiazepines接受體結合,但其可以增加氯離子流入神經元的作用,因此具有增強GABA的作用。

2Pharmacokinetics

6歲以下的孩子一般劑量是1025毫克/公斤/天,分成二成三次。成人的劑量要低一點,約300750毫克/天。小孩子要從50100毫克/天的劑量開始,慢慢增加,直到癲癇被控制,或出現不可接受的鎮靜作用。成人要從50125毫克/天的低劑量開始,慢慢增加至治療的劑量。Primidone只可以用口服。

3.Side-effect

這個藥物與phenobarbital有同樣的副作用,如:嗜眠、眩暈。其最主要的副作用是鎮靜,它可能是嚴重的,且不會像phenobarbital一樣隨著時間而消失。此副作用有時可由低劑量開始,慢慢增加至治療劑量(10~25ug/ml)而避免之。

在開始治療的前幾天,可出現眩暈且有小腦性運動失調的症候群,但通常會自動消失。較少見的過敏性皮疹有時會出現,此時應該用其他抗癲癇的藥物來代替primidone。偶爾也會出現巨初紅血球性貧血(Megaloblastic anemia),這常是由缺乏葉酸所引起,但有時也會因維他命B12缺乏而引起。還可用葉酸或

維他命B12或兩者合併來治療,而不用停止用藥。

Primidone可像Phenobarbital一樣產生耐藥性和戒斷症候群,且它也會像其他巴比妥類一樣,過量時會產生對生命有威脅的呼吸抑制。

4.Drug interaction

Carbamazepine會使 primidone 的活性代謝物 phenobarbital 增加。Phenytoin 可能改變 primidone 的作用,曾有產生毒性的報告。如下圖所示:Monotherapy僅指Primidone而言,而Comedication則包括了CarbamazepinePhenytoin。我們可以發現,Comedication者的PBPEMA都增加了。

5.Clinic use:

Primidone在偶爾當phenobarbital無效時,可用來幫助控制癲癇大發作,對於部分發作及強直––陣攣性發作是另外可考慮使用的藥物。大部份primidone之效力是來自其代謝物phenobarbitalphenylethylmalonamide之作用。phenobarbital可有效地防止強直一陣攣性及單純性局部發作,而phenylethylmalonamide可有效地防止複雜性局部發作,primidone通常與carbamazepinephenytoin合併使用,這樣讓這些藥物可低劑量使用,此藥對失神性發作(absence seizures)無效。

Primidone可以單獨使用,但是通常是當phenobarbital不能控制時,用primidonephenytoin合併使用。phenobarbitalprimidone很少合併使用,因為它們化學結構類似之故。